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别名:苯丙氨酸羟化酶缺乏症,苯酮尿症

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苯丙酮尿症简介
病因

苯丙酮尿症的病因

  苯丙酮尿症病因概要:
  苯丙酮尿症的病因主要分为3大方面:病因,苯丙氨酸羟化酶和辅因子的缺失;本病为常染色体隐性遗传,突变基因位于12号染色体长臂;发病机制,最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。
  苯丙酮尿症详细解析:
  发病原因
  随着年龄的增大,摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后,每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g,儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成酪氨酸,这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH),但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍,则有苯丙氨酸在体内堆积,在此情况下,苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿(PKU)就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少,羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。
  遗传学
  本病为常染色体隐性遗传,突变基因位于12号染色体长臂(12q24.1),该基因的微小变异即可引起发病,并非由于基因缺失。系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾病,以近亲结婚的子代为多见,患儿同胞约40%患病。迄今已经发现400余种PAH基因突变,包括缺失、错义突变、无义突变、同义突变等,中国人群中已报道70种以上基因突变。在苯丙氨酸羟化作用过程中除了PAH外,还必须有辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)的参与,人体内的BH。来源于鸟苷三磷酸(GTP),在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTPcyclohydrolase1,GTP-CH)、6一丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyltetrahydropterinsynthase,6-PTPS)和二氢生物蝶呤还原酶(dihydropteridinereductase,DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14qll、4p15.1-p16.1;6-PTPS的编码基因位于llq22.30上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活力缺陷,致使体内苯丙氨酸发生异常累积。
  发病机制:
  1、根据生化缺陷的不同可分为
  (1)典型PKU:先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。绝大多数本病患儿为典型PKU。
  (2)四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏型:是由鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6一丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-PTPS)或二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等酶缺乏所致。
  (3)一过性轻度高苯丙氨酸血症:多见于早产儿,是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。
  (4)苯丙氨酸转氨酶缺乏:虽然血苯丙氨酸含量增加,但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高,给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。
  (5)二氢蝶呤还原酶缺乏:酶活性完全或部分缺乏,除影响脑发育外可使基底节钙化。
  (6)二氢蝶呤合成缺陷:缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。
  (7)持续性高苯丙氨酸血症:见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿症杂合子,血苯丙氨酸增高。
  2、分子生物学研究
  正常人PAH蛋白有折叠,并有铁结合位点。铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D结构中的第349位的丝氨酸有关,这个位点的丝氨酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH(残基118~452)的结晶结构,发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂,因而形成一反平行的盘旋卷,而且明显的不对称,这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。
  不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同,对PAH结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变:Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定,降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了PAH7种错义点突变,即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白与麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠埃希杆菌中,证明人PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的能力有缺陷,大多数回收为无活性聚集型。
  R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体,R252G回收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和4.4%。当在体外以耦联的转录-翻译系统表达时,所有突变的PAH均回收到具有低同种特异性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷,在体外实验对限制性蛋白溶解的敏感性增加,在细胞中的稳定性减低,催化活性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。根据人PAH催化区的晶体结构,突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。
  以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起,只有1%是由于辅因子生物合成或再生有障碍所致。PAH基因突变可累及外显子和内含子,可为错义突变或无义突变。
  突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接和多态性。突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变,在全世界26个国家,81位研究者分析了3986突变的染色体,确定了243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论文中指出:世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区:部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症,后者的突变常位于71~94位的氨基酸残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。在我国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种,约占PAH突变基因的80%。大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关,只少数病人例外。Guldberg等人认为:部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以检查突变的方法或者由于表型分类不同所致。
  不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同,我国北方和南方人群PAH基因突变类型分布也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS1O-11G→A(占分析的等位基因的38%);罗马尼亚PKU病人中PAH基因突变以Arg408Trp居多(占等位基因47.72%),Lys363fsdelG(13.63%)和Phe225Thr占6.81%,3种突变占突变等位基因的70%;在捷克PKU病人中Arg408Trp突变占54.9%。对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可能反映PAH基因突变有多种机制,包括拓荒者作用(foundereffect)、遗传漂流(geneticdrift)、过度互换性(hypermutability)和选择(selection)。
  以上是肝脏PAH基因结构、性质和突变及突变所引起的PAH蛋白的异常。PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外,在非肝脏组织中也有表达,包括肾脏、胰腺和脑。肾脏中PAH一级结构与肝脏中的一致,只是其调节不同于肝脏中的PAH,但在机体苯丙氨酸平衡中,肾脏的PAH可能起作用。
  除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外,还有PAH的辅因子发生变化也可引起。参与PAH作用的主要辅因子有5,6,7,8-四氢生物蝶呤(5,6,7,8-tetrahydrobiopterin),此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化必须的辅因子。负责编码此物质的基因为6-丙酮酰四氢蝶呤合酶(6-pyruvoyltetrahydropterin)合成酶(PTPS)基因。如果这种酶基因发生突变,则PTP缺乏,PAH活性即使正常,也可引起PKU。另一种可引起PKU的酶是二氢蝶呤还原酶。据此,PKU的发病牵涉到至少3种酶基因,其中一个基因发生突变即可引起PAH活性缺如或减低,从而引起PKU。
  3、脑部病理改变
  表现为非特异性变化,通常以白质改变为明显。大致可有下列数种情况。
  (1)脑成熟障碍。胎儿在妊娠后期即开始有脑发育异常,脑的白质、灰质分层不清楚。白质中有异位灰质出现。
  (2)髓鞘生成障碍。以视束,皮质脊髓束、皮质-脑桥-小脑束纤维的髓鞘形成不全为最明显。
  (3)灰质和白质囊样变性;此外,还有脑的黑质、蓝斑部的色素消失,脑重量减轻等变化。

症状

苯丙酮尿症的症状

  患儿出生时正常,一般在3~6个月时开始出现症状,1岁时症状明显。
  1.智力低下:为本病最主要的症状,如不及时治疗可于生后数月出现表情果滞、智能发育落后,60%为严重智力低下,只有2一4%为智力接近正常。患儿发育和说话均落后。如果不予治疗,半数患儿智商(IQ)<50°
  2.癫痫发作:多见于1岁以内及有严重智力障碍的小儿,可表现为婴儿痉挛症或其它类型,脑电可见高峰节律紊乱、灶性棘波等异常。
  3.外貌:出生时毛发色泽正常,90%的病儿生后数月后因黑色素合成不足,毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。
  4.尿和汗液:尿中苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸增加,有鼠尿臭味。
  5.其他:呕吐和皮肤湿疹常见。
  分经典型(婴儿和儿童型)、恶性型和一过性型三种。
  经典型为3个月后严重智能低下,言语障碍最重,85%为白痴,肌张力或高或低,不能坐与走,锥体束征,多有面部湿疹。1岁时皮肤白晰伴毛发浅黄,虹膜色偏黄或淡蓝,尿有特殊霉味或鼠尿臭。2岁后常有惊厥,多动,上颌增大隆凸,上颌齿距变宽,身高发展迟缓,孤独内向。
  1-3%的经典型患儿于1岁时发生严重脑损害,称为恶性型高苯丙氨酸症。
  另一种为一过性型或良性高苯丙氨酸血症,不需治疗。

检查

苯丙酮尿症的检查

  一、检查
  1、细菌抑制试验(Guthrie试验)
  此法是应用最早,最经济实用的血苯丙氨酸半定量方法。
  原理:枯草杆菌ATCC-6633的生长需要苯丙氨酸,如在含有苯丙氨酸拮抗剂
  β-2噻吩丙氨酸培养基上,枯草杆菌不能生长,当放入血滤纸片标本时,血中的苯丙氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗,使血滤纸片周围出现明显的细菌生长环,我们可以根据细菌生长环的大小,测定血滤纸片中苯丙氨酸浓度。但如新生儿血清中苯丙氨酸浓度超过121.1—242.1μmol/L时,细菌仍可生长。
  目前上海、北京等城市已用本法进行新生儿筛选,以期及早诊断苯丙酮尿症患者。
  2、血液中苯丙氨酸测定
  正常人血液中苯丙氨酸浓度为60~180μmol/L,PKU患者可高达600~3600μmol/L。
  此方法是界定一个分界点,来衡量病人血液中苯丙氨酸的浓度。
  (1)以258μmol/L为正常人与苯丙酮尿症患者的分界点,则有高达4%的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS(质谱)法可减少假阳性率,此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸,并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。
  (2)如果以比值2.5为正常儿童与患者的分界点,则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症,一次检查可以筛选多种先天性疾病。
  二、尿液检查
  (1)尿三氯化铁试验与国产苯丙酮尿症快速诊断试纸试验:若尿中如含苯丙酮酸则三氯化铁试验呈绿色,放置后退色;如尿中含尿黑酸、组氨酸或氯丙嗪代谢产物,亦可显绿色而呈假阳性反应。
  中国生产PKU试纸润湿尿液后如呈蓝绿色为阳性,并对根据色泽深浅与标准色板比较,估计尿中苯丙酮酸含量。
  因血清苯丙氨酸浓度低于908—1210.6/μmol/L,尿中可无苯丙酮酸排泄,故新生儿期患者尿三氯化铁及试纸试验可呈阴性。
  (2)2,4-硝基苯肼试验:加入尿液产生黄色混浊沉淀则为阳性。
  (3)尿检易受其他因素影响,稳定性差,假阳性率高,易造成漏诊,只作为参考。
  三、荧光光度测定法
  利用此方法可以定量测定苯丙氨酸。
  四、其他
  主要呈现棘慢波,偶见高波幅节律紊乱。随年龄增长,EEG异常表现逐渐增多,至12岁后EEG异常才逐渐减少。
  五、X线检查
  孕妇在怀孕期间检查可见小头畸形。
  六、CT和MRI检查
  可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变。

诊断

苯丙酮尿症的诊断

  诊断检查:
  (一)新生儿期筛查新生儿喂给奶类3日,用厚滤纸采集其外周血液,晾干后即可寄送至筛查实验室。其苯丙氨酸浓度可以采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定;亦可在苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色定量测定,后者的假阴性率较低。正常新生儿血苯丙氨酸浓度低于120μmol/L(2mg/dl);经典型PKU>1200μmol/L(20mg/dl)。
  (二)尿三氯化铁试验和2,4一二硝基苯肼试验两者都是检测尿中苯丙酮酸的化学呈色法。由于其特异性欠佳,有假阳性和假阴性的可能,一般用作对较大儿童的初筛。三氯化铁试验呈绿色或蓝绿色,2,4一二硝基苯肼(dinitro-phenylhydrazine)试验呈黄色。
  (三)血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析血浆和尿液的氨基酸、有机酸分析不仅为本病提供生化诊断依据,同时也可鉴别其他可能的氨基酸、有机酸代谢缺陷。
  (四)尿蝶呤分析应用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量,可以鉴别各型PKU:PAH缺乏的患儿尿中蝶呤总排出量增高,新蝶呤与生物蝶呤比值正常;DHPR缺乏患儿呈现蝶呤总排出量增加,四氢生物蝶呤减少;6.PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与生物蝶呤比值增高,新蝶呤排出量增加;GTP.CH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。
  (五)酶学诊断PAH仅存在于肝细胞中,其活性检测比较困难。DHPR、6-PTPS、GTPCH的活性可采用外周血细胞测定。
  (六)DNA分析目前对PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法进行基因诊断。据国外报告,已能用完整的PAH基因cDNA为探针可在PAH基因内测得8种内切酶的10个RFLP位点,并用于产前诊断。但由于基因的多态性,新发现的基因缺失与突变型越来越多,分析结果务须谨慎。
  7.BH4负荷试验(BH4loadingtest)明确为高苯丙氨酸血症后,需进行严格的BH4缺乏症筛查。一般在试验前2天暂停饮食治疗。试验当天口服BH420mg/kg,服前及服后2、4、6、8、24小时测定血苯丙氨酸浓度。血液中苯丙氨酸的浓度在口服BH4(20mg/kg)4~8小时后降至正常,表示对BH4有反应;若苯丙氨酸完全无降低现象,即表示对BH4无反应;或24小时后血苯丙氨酸浓度下降30%以上为BH。反应性,下降10%~29%为部分反应性。
  (七)经过以上评估和检验,若血中苯丙氨酸升高,但酪氨酸正常或偏低,且尿中有苯丙酮类异常代谢产物时,可以推断为PKU的患者,并可进一步鉴别PKU的类型。如下:
  典型PKU:B%正常或偏高.BH4的口服负荷试验无反应,DHPR活性正常。B%指生物蝶呤所占之比例,B%=[B/(B÷N)]×100%(B:生物蝶呤含量,N:新蝶呤含量)。
  GTPCH缺乏型PKU:B%正常,但是N及B之含量很低,BH4的口服负荷试验有反应,DHPR活性正常。
  6-PTPS或SR缺乏型PKU:B%<5%,BH4的口服负荷试验有反应,DHPR活性正常。
  DHPR缺乏型PKU:B%>80%,BH4的口服负荷试验部分有反应,DHPR活性很低。
  PCD缺乏型PKU:尿液HPLC分析可检出大量7-生物蝶呤(7-biopterin)。
  诊断:
  在典型症状出现后,临床诊断并不困难,但已失去预防脑损伤的机会,故应强调症状前诊断。因早期不出现症状,因此需借助实验室检测。
  诊断典型的PKU的标准是:①血浆中苯丙氨酸>1.2mmol/L(20mg/dl);②血浆中酪氨酸水平正常;③尿中苯丙氨酸代谢产物:苯丙氨酮酸,α羟苯乙酸等增加;④4-羟生物蝶呤辅因子的浓度正常。
  鉴别诊断:
  苯丙酮尿症需要和下面疾病鉴别:
  (一)二氢蝶啶还原酶缺乏症
  对饮食控制治疗无反应,又称苯丙酮尿症Ⅱ型(phenylketonuriaⅡ)。
  (二)高苯丙氢酸血症
  由二氢蝶啶还原酶缺乏所致。呈AR遗传。
  (三)高酪氨酸血症
  又称遗传性酪氨酸血症(hereditarytyrosinemia),由可溶性肝酪氨酸转氨酶缺乏所致。

治疗

苯丙酮尿症的治疗

  苯丙酮尿症的治疗概要:
  苯丙酮尿症饮食对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉。应补充BH4、5-羟色胺和左旋多巴。PKU患者的基因治疗仍在探索中。在孕前就应给低苯丙氨酸饮食。
  苯丙酮尿症的详细治疗:
  预防:
  1.避免近亲结婚。杂合子之间不应婚配。
  2.对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
  3.开展新生儿筛查以早期发现PKU患儿,早期治疗,防止发生智力低下。尽早实行低苯丙氨酸饮食疗法,同时保证必需的蛋白量。
  治疗:
  诊断一旦肯定,应立即给予积极治疗,治疗开始年龄愈小,效果愈好。
  1.低苯丙氨酸饮食对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉;为幼儿添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸,缺乏时亦会导致神经系统损害,故仍应按每日30~50mg/kg适量供给,以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/d1)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。
  2.确诊BH4缺乏型患儿一般不需要饮食治疗,应补充BH4、5-羟色胺和左旋多巴。BH4替代疗法5~l0mg/(kg·d)对GTPCH缺陷或PTPS缺陷的患者较DHPR缺陷效果好。尽管BH4替代疗法已可完全控制患者的血浆苯丙氨酸水平,但临床一般推荐合并用神经递质,如L-多巴、5-羟色胺,因为外源的BH4不能进入脑组织参与神经递质的合成。DHPR缺陷者还需补充叶酸。
  3.基因治疗已经在PKU动物模型中获得成功。PKU患者的基因治疗仍在探索中。
  4.患PKU的妊娠母亲未用低苯丙氨酸饮食较一般妇女易发生自发性流产,母亲血高苯丙氨酸水平,其婴儿常有智力发育迟缓,小头畸形,和(或)先天性心脏病。在孕前就应给低苯丙氨酸饮食,于孕期维持血苯丙氨酸浓度<0.6mmol/L(10mg/dl)。

保健

苯丙酮尿症的保健

  苯丙酮尿症日常保健:定期检查测中苯丙氨酸浓度,使其维持在0.18-0.61mmol/L(3一l0mg)水平,并据此做饮食调整,但应注意对生长迅速婴儿过严限制苯丙氨酸(体内不能合成)即可出现软弱无力、食欲不振、贫血、低蛋白血症,甚至影响智力及体格发育,饮食控制应控制到8-l0岁或更久。
  苯丙酮尿症食疗保健:低苯丙氨酸饮食饮食治疗的原则是使苯丙氨酸的摄入量既能保证生长和代谢的最低需要,又要避免血中含量过高。饮食治疗对象包括:典型PKU和血苯丙氨酸浓度持续超过360μmol/L(6mg/dl)者。对于血苯丙氨酸浓度在120~360μmol/L(2~6mg/dl)者,目前不主张饮食限制。
  婴儿应主要给予低苯丙氨酸奶粉,待血苯丙氨酸浓度降至理想范围时可逐渐添加天然食品,因母乳中苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3,故为首选;幼儿以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白饮食为主。每日苯丙氨酸按30~50mg/kg供给,维持血苯丙氨酸浓度在120~360μmol/l。(2~6mg/dl)为宜。
  开始治疗的理想时间是出生后1周内。血苯丙氨酸浓度大于600μmol/L(l0mg/dl)时,即应开始饮食治疗。若血苯丙氨酸浓度在420~600μmol/L(7~l0mg/dl)连续几天时,也应开始饮食治疗。低苯丙氨酸饮食治疗至少应持续到青春期,但终生治疗对患者更为有益。女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制,血苯丙氨酸浓度应控制在300μmol/l。以下直至分娩,以免母体高苯丙氨酸血症影响胎儿。
  由于饮食中完全缺乏苯丙氨酸亦会导致神经系统损害,因此每日应适量供给,以维持其血浓度。在饮食治疗的同时必须监测血苯丙氨酸的浓度。1岁以内每周1次;1~12岁每月2次;12岁后每月1次;孕期每周2次。对于苯丙氨酸的浓度尚无国际统一的标准。

预防

苯丙酮尿症的预防

  1、逐步全面推行新生儿期苯丙酮尿症普查筛选发现早期患儿,对发现苯丙酮尿症患者的家系进行杂合子检测,避免近亲结婚,杂合子之间不应婚配,作好遗传咨询,指导计划生育,减少苯丙酮尿症患者的出生率。对于已有患儿的家庭在再次生育时应进行产前诊断,即在怀孕早期或中期抽取胎儿绒毛或羊水,通过重组DNA技术进行基因诊断,诊断胎儿是正常儿、携带者还是患儿,据此做出继续妊娠或终止妊娠的决定。
  2、孕妇患者应限制苯丙氨酸摄入量,若血苯丙氨酸浓度超过726.4—908/μmol/L时应给予治疗,使血浓度维持在363.2—484.3μmol/L,浓度太低或苯丙氨酸缺乏时也可导致胎儿损害。妊娠时提供足够的蛋白质,每日最少量为75—80g。
  3、提倡母乳喂养,尽早发现苯丙酮尿症携带者以及患儿,早起开始治疗以防止发生智力低下。普及三氯化铁尿布等措施。

并发症

苯丙酮尿症的并发症

  1.患者可能有神经症状和身体上的某些特征举动,如节律性摇晃动作、震颤、腱反射活跃、肌张力增高,重症患者可伴脑性瘫痪,有部分患者婴儿期可合并癫痫发作,多表现为婴儿痉挛症。癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式。
  2.智力发育迟缓,语言发育障碍尤甚。约80%有脑电图异常,可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等,,绝大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常,如不进行及时合理的治疗最终将造成中度至极重度的智力低下。
  3.有部分患者会合并湿疹等皮肤体征。

END
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