四类白血病用药说明书,急性慢性都有

来源:360健康 时间:2016-11-17
【导 读】我国白血病发病率约为3~4/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中,白血病居于第6位(男)和第7位(女);儿童及35岁以下成人则居第1位。

我国白血病发病率约为3~4/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中,白血病居于第6位(男)和第7位(女);儿童及35岁以下成人则居第1位。

我国白血病发病率与亚洲其他国家相近,低于欧美国家。尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)不足白血病的5%,而在欧美国家则占25%~30%。

根据白血病细胞的成熟程度和自然病程,白血病可分为急性和慢性两大类。急性白血病:是一类造血干祖细胞来源的恶性克隆性血液系统疾病。临床以感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润为主要表现,病情进展迅速,自然病程仅有数周至数月。一般可根据白血病细胞系列归属分为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。

四类白血病用药说明书,急性慢性都有

1、急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗 

经过化疗方案的不断优化,目前儿童ALL的长期无病生存(DFS)已经达到80%以上;青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用,成人ALL的完全缓解(CR)率可达80% ~90%,预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。

  • (1)诱导缓解治疗:

    长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是ALL的基础用药。VP方案能使50%的成人ALL获C,CR期3 ~8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物(如柔红霉素,DNR)组成DVP方案,CR率可提高至70%以上,但需要警惕蒽环类药物的心脏毒性。DVP再加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案,是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP可提高患者无病生存(DFS),主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及清蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其他药物,包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C),可提高部分ALL的CR率和DFS。

  • (2)缓解后治疗

    缓解后的治疗一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式,目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案,定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大,不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性,如高剂量甲氨喋呤(HD MTX)、Ara-C、6-巯基嘌呤(6-MP)和L-ASP。
    HD MTX的主要副作用为黏膜炎,肝肾功能损害,故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。对于ALL(除成熟B-ALL外),即使经过强烈诱导和巩固治疗,仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MTX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行异基因HSCT,ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2 ~3年,定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HD CTX和HD MTX的方案反复短程强化治疗,长期DFS已由过去不足10%达现在的50%以上,且缓解期超过1年者复发率很低,故对其进行维持治疗的价值有限。

2、急性髓系白血病(AML)治疗 

  • (一)诱导缓解治疗

    ①AML(非APL):采用蒽环类药物联合标准剂量Ara-C(即3+7方案)化疗,最常用的是IA方案(I为IDA,即去甲氧柔红霉素)和DA方案,60岁以下患者的总CR率为50%~80%。在好的支持治疗下,IDA12mg/(m2.d)的IA方案与DNR90mg/(m2.d)的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉酯碱(HHT)替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML,CR率为60%~65%。HA与DNR、阿克拉霉素(Acla)等蒽环类药物联合组成HAD、HAA等方案,可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量,但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Ara-c联合蒽环类的方案不能提高CR率,但可延长年轻患者的DFS。1疗程获CR者DFS长,2个标准疗程仍未获CR者提示存在原发耐药,需换化疗方案或行allo-HSCT。

②APL:多采用全反式维A酸(ATRA)+蒽环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有1(15;17)(q22;q12)/PML-RARA的APL细胞分化成熟,剂量为20-45mg/(m2.d)。小剂量砷剂作用于PML能诱导APL细胞分化,大剂量能诱导其凋亡。ATRA+蒽环类的基础上加用砷剂(如三氧化二砷,ATO)能缩短达CR时间。不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征(differentialsyxuirome),初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生,其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现,应给予糖皮质激素治疗,并予吸氧、利尿,可暂停ATRA。除分化综合征外,ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等;ATO的其他不良反应有肝功能损害、心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者可输注血小板、新鲜冰冻血浆和冷沉淀。

  • (2)缓解后治疗

    其特点如下:①AML的CNSL发生率不到3%,对初诊WBC>100x109/L、伴髄外病变、M4/M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者,应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次,以进行CNSL筛査。而APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次。
    ②AML(非APL)比ALL治疗时间明显缩短。
    ③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年。年龄小于60岁的AML患者,根据危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选allo-HSCT;预后良好组(非APL)首选大剂量Ara-C为基础的化疗,复发后再行allo-HSCT;预后中等组,配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组患者均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗,若初诊时白细胞>100xl09/L,则按预后不良组治疗。因年龄、并发症等原因无法采用上述治疗者,也可用常规剂量的不同药物组成的化疗方案轮换巩固维持,但仅约10%~15%患者能长期生存。HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调,发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见,可用糖皮质激素常规预防。

  • (3)复发和难治AML的治疗

    可选用:
    ①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案;
    ②中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案;
    ③HSCT;
    ④临床试验:如耐药逆转剂、新的靶向药物、生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行HSCT。复发的APL选用ATO+ATRA再诱导,CR后融合基因转阴者行自体HSCT或砷剂(不适合移植者)巩固治疗,融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。

  • (4)老年AL的治疗

    多数大于60岁的AL患者化疗需减童用药,以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗,有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者,更应强调个体化治疗。

3、慢性髓系白血病(CML)治疗

说到CML的治疗,首先需要明确的是疾病分期。慢粒自然病程分为3个期:慢性期、加速期、急变期。绝大多数患者刚刚诊断CML时处于慢性期,约20%的患者在诊断慢粒时已经处于加速期,极少数患者发现时就已经急变了。

  • (1)慢性期的药物治疗

    首选络氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼,也就是格列卫。对于经费困难,不能够负担格列卫治疗的患者,备选的治疗是干扰素。羟基脲等化疗药物多用于病初,降低高白细胞负荷。
    伊马替尼:2001年中国上市,成为慢粒的一线治疗。慢性期400/日。著名的IRIS研究,对于刚刚诊断的CML,8年总生存率85%。评估预后的金指标也是细胞遗传学检查。这里需要提醒的是,作为疗效评估金指标的医保遗传学检查指的是G显带的染色体检查,而不是FISH。近两年,基因学检查,BCR/ABL定量的结果越来越受到重视,格列卫治疗3个月、6个月的基因定量的检查<10%备认为是早期预后的重要指标,以指导患者早期改变治疗策略。
    二代TKI类药物:尼洛替尼及达沙替尼在欧美已经纳入到初诊CML的一线治疗。目前中国的CML指南仍把二代药物放在二线的治疗位置。往往用于格列卫效果不满意的CML。
    干扰素从1980开始应用于CML,1990年后成为CML-CP患者的一线治疗。2000以后,其一线位置被格列卫取代。但对于经费困难、格列卫不耐受、妊娠期等的患者仍在广泛应用。中国CML指南,仍将其放在一线治疗。低危、中危、高危慢性期CML的中位生存率分别为98个月,65个月,42个月。与传统羟基脲及化疗相比相比,确实使一部分患者的生存率明显延长。干扰素治疗的最重要的预后指标是细胞遗传学反应,也就是有没有Ph染色体的消失。干扰素对进展到加速期及急变期的患者疗效差。
    羟基脲上个世纪60年代应用于临床,一度曾经是CML的一线治疗。目前仅作为发病初期,高白细胞血症期间的辅助治疗。
    化疗慢性期患者,除非伊马替尼等治疗效果不佳,一般不做推荐。

  • (2)加速期及急变期的治疗

    TKI 对于疾病没有应用过格列卫类药物治疗的患者,首选TKI类药物:伊马替尼、尼洛替尼及达沙替尼。对于应用TKI类药物过程期间疾病进展的患者,需要做TKI的耐药突变,筛选可能有效的TKI药物。
    联合化疗 :高三尖杉酯碱上个世纪70年在我国开始应用,多用于进展期治疗。对于干扰素或5、格列卫耐药的患者,联合应用可以提高疗效。由于作用机制不同,对T315I突变的患者有效。价格便宜,应用安全。对于进入急变期的CML,根据是AML变还是ALL变,选择相应的化疗方案治疗。

4、慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗

  • (1)化学治疗

    ①烷化剂苯丁酸氮芥(chl0rambUcil,CLB)有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4~8mg/(m2.d),连用4~8周。根据血象调整剂量,以防骨髓过度抑制。间断用药总量0.4~0.8mg/kg,1天或分4天口服,根据骨拥恢复情况,每2~4周重复一次。对初治CLL,该药CR率不足10%,总治疗反应率50%~60%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的患者以及维持治疗。另一种烷化剂环磷酰胺,疗效与CLB相当,组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀(bendamustine)是一种新型烷化剂,兼具有抗代谢功能和烷化剂作用,单药治疗CLL,不论是初治或复发难治性患者,均显示了较高的CR率和治疗反应率。
    ②嘌昤类似物氟达拉滨(fludarabine。Flu)用量一般为25~30mg/(m2.d),连续3天或5天,每4周重复一次。CR率达20%~30%,总反应率约60~80%,中位缓解期约是CLB的2倍,但两者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂,如Flu联合环磷酰胺(FC方案),优于单用Flu,能有效延长初治CLL的无进展生存期,也可用于治疗难治复发CLL。
    ③糖皮质激素主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗,一般不单独应用,但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL,尤其是17p缺失患者有较髙的治疗反应率。

  • (2)免疫治疗

    利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子,利妥昔单抗在CLL患者体内淸除过快,需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比,利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。

  • (3)化学免疫治疗

    利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性,其联合Flu的CR率和生存率高于单用Flu。FC联合利妥昔单抗(FCR方案)治疗初治CLL,CR率可高达70%,总治疗反应率>90%,40%以上CR患者经PCR检测未发现微小残留病,是目前初治CLL获得的最佳治疗反应[1]

参考资料

[1]终南山,陆再英,《内科学 第 8 版》[M].北京:人民卫生出版社

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