强直性脊柱炎西药用药指导

来源:360健康 时间:2015-10-26
【导 读】在临床使用药物治疗强直性脊柱炎时,可根据患者的个体情况采用多种药物治疗方案交替使用,应注意药物间的相互作用和长期用药的不良反应,充分发挥药物的相互作用。

强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一种以累及脊柱和骶髂关节为特征的系统性炎性疾病,在临床上多数表现为炎性腰背痛、僵硬与活动受限,部分患者可有外周关节炎、肌腱端病、眼炎及其他关节外表现。随着对AS致病因素研究的深入,虽然对其致病机制仍未完全明了,临床诊治还有很多困惑,但是近年其治疗的新策略取得了可观的新经验。

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对AS的早期诊断、早期药物治疗是缓解症状和控制疾病进程的关键,同时也可大大降低患者致残的发生率,减少患者的痛苦,提高患者的生活质量。在临床使用药物治疗时,可根据患者的个体情况采用多种药物治疗方案交替使用,应注意药物间的相互作用和长期用药的不良反应,充分发挥药物的相互作用。随着对其发病机制的研究,其治疗方案也在不断改进,新的治疗药物将不断被发现。

强直性脊柱炎的西药用法

非甾体抗炎药(NSAIDs) 

NSAIDs是传统的治疗AS的主要对症药物之一,这类药通过抑制还氧化酶的活性阻止前列腺素的合成,进而产生抗炎的效应,迅速缓解患者的腰背痛及由其他附着点炎引起的疼痛,减轻关节疼痛、肿胀及晨僵,提高生活质量。

NSAIDs类药物在缓解患者临床症状、改善患者生活质量中起着重要的作用。但该类药物胃肠道(恶心、呕吐、腹痛、腹胀、食欲不佳,严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等)及其肾毒性(肾灌注量减少,出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎,严重者发生肾坏死致肾功能不全)方面的不良反应在临床应用中也应予以重视。

目前,更倾向于对选择性COX-2抑制药的应用,以减少该类药的胃肠道毒副反应。COX-2是诱导酶,因此选择性COX-2抑制药(如昔布类)不但抗炎镇痛效果好,而且不良反应少。但COX-2抑制药类药物可能会引起心血管、肾以及过敏等不良反应,应用中需给予重视。

常用的NSAIDs(按化学结构分类)使用方法为:

①丙酸衍生物:布洛芬400~600mg,tid;洛索洛芬60mg,tid;

②苯酰酸衍生物:双氯芬酸通常总剂量为75~150mg·d-1;

③吲哚酰酸类:吲哚美辛25mg,tid,饭后即服。夜间痛或晨僵显著者,晚睡前用吲哚美辛栓剂50mg或100mg,塞入肛门内,可获得明显改善;

④吡喃羧酸类:依托度酸400mg,qd;

⑤非酸类:萘丁美酮1000mg,每晚1次;

⑥烯醇酸类:美洛昔康15mg,qd;

⑦磺酰苯胺类:尼美舒利100~200mg,bid;

⑧昔布类:塞来昔布200mg,bid。

使用NSAIDs药物治疗1个月后就应检测患者的肝、肾功能和血压,并且每3~6个月复查1次。

必须说明的是:同时使用2种或2种以上的抗炎药不仅不会增加疗效,反而会增加药物不良反应,甚至带来严重后果。抗炎药物通常需要使用2个月左右,待症状完全控制后可减少剂量,以最小有效量巩固一段时间,再考虑停药,过快停药容易引起症状反复。如1种药物治疗2~4周疗效不明显,应改用其他类别的抗炎药。在用药过程中应始终注意监测药物不良反应并及时调整剂量。NSAIDs虽能减轻临床症状,但不能改变病程进展,应与改善病情药物(DMARDs)联合应用。

改善病情药物 

对于AS患者的治疗,NSAIDs类药以缓解症状为主,二线类药DMARDs可缓解和改善病情,应及早使用。该类药物较NSAIDs发挥作用慢,临床症状的改善需要1~6个月。

柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ)

SSZ是治疗AS的DMARDs类药中研究最多的药物。SSZ能抑制白细胞游动,降低蛋白溶解酶活性,抑制多种细胞因子如白细胞介素(IL)-6、IL-1α、IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)等。该药可改善AS关节疼痛、肿胀和发僵,抗炎作用好,可减缓关节破坏的进程,对外周关节病变疗效好,可降低血清IgA水平,并对AS并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用,但对AS的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用均缺乏证据。

通常推荐用量为每日2.0g,分2~3次口服。剂量增至每日3.0g虽可提高疗效,但不良反应也明显增多。本药起效较慢,通常在用药后4~8周起效。为了增加患者的耐受性,一般以0.25g,tid开始,以后每周递增0.25g,直到1.0g,bid。根据病情或患者对治疗的反应调整剂量和疗程,通常维持1~3年。为弥补SSZ起效较慢及抗炎作用欠强的缺点,通常选用一种起效快的抗炎药与其并用。

该类药物的不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶升高和可逆性精子减少,偶有白细胞、血小板减少。对磺胺过敏者禁用。在用SSZ治疗的同时,应该注意剂量的个体化,其不良反应是随其剂量的增加而增加的。服药期间应定期查血常规和肝功能。

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)

MTX为叶酸拮抗药,阻断二氢叶酸还原酶活性,使叶酸不能转变为具有生理活性的四氢叶酸而发挥辅酶作用,从而阻断DNA合成,抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子的表达,发挥抗炎作用。

活动性AS患者经SSZ和NSAIDs治疗无效时,可采用MTX。但经对比观察发现,本药仅对外周关节炎、腰背痛、发僵和虹膜炎以及红细胞沉降率(ESR)和CRP水平有改善作用,而对中轴关节的放射性病变尚无改善证据。

MTX的治疗,目前国内外多采用小剂量,即每周7.5~15mg,疗程半年至3年不等。口服和静脉注射疗效相似。普遍认为,小剂量的MTX疗效肯定,长期使用耐受性好,不良反应小。该药因叶酸缺乏可产生骨髓抑制及口腔溃疡等不良反应,治疗同时可补充叶酸。

其他常见不良反应包括胃肠不适、肝损伤、肺间质炎症和纤维化、血细胞减少、脱发、皮疹等,也可引起流产、畸胎和影响生育能力。故在用药前后应定期复查血常规、肝功能及其他有关项目。所有不良反应在停药后可以消失。老年、肥胖、糖尿病、肝病、肾病、活动性消化性溃疡病人不宜使用。孕妇忌用。

沙利度胺(thalidomide)

沙利度胺具有免疫调节作用,可以抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因表达,也抑制血管形成和黏附因子活性,可使临床症状和ESR及C-反应蛋白均明显改善。初始剂量为50mg·d-1,每10天递增50mg,直至200mg·d-1维持治疗。

用量不足则疗效不佳,停药后症状易迅速复发。该药主要的不良反应有嗜睡、口渴、肝肾功损害、血细胞的减少、镜下血尿及外周神经炎。因此对选用此药治疗者应严密观察,在用药初期应每周查血和尿常规,每2~4周查肝肾功能。对长期用药者应定期做神经系统检查,以便及时发现可能出现的外周神经炎。沙利度胺对胎儿发育影响,仅用于妊娠及有可能受孕的妇女。

来氟米特(leflunomide,LEF)

通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成,可有效改善AS的临床症状,控制病情活动。

LEF与MTX作用环节不同,对抑制嘧啶和嘌呤合成有叠加作用,可联合应用,对顽固性AS发挥较好的疗效。剂量为10~20mg·d-1治疗。

主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶升高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等。服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用,孕妇禁用。

羟氯喹(HCQ)

通过抑制DNA多聚酶而妨碍DNA复制及RNA和蛋白合成,影响炎症基因的表达,从而起到抗炎作用;抑制淋巴细胞趋化和吞噬细胞的吞噬功能;稳定溶酶体膜,减轻组织的损伤。

该药起效慢,服用后3~4个月疗效达高峰,用法200~400mg·d-1,治疗后临床指标如ESR、CRP均可明显下降。

本药有蓄积作用,易沉积于视网膜的色素上皮细胞,引起视网膜变性而致失明,服药3个月至半年应查眼底。另外,为防止心肌损害,用药前后应查心电图,有窦房结功能不全,心律缓慢,传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。

糖皮质激素(corticosteroids,CS)

其作用机制为激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,抑制细胞及体液免疫,具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用,能迅速减轻关节疼痛、肿胀。

本药适用于关节炎症明显或有关节外症状而又不能被NSAIDs所控制或慢作用药物尚未起效的患者,可使用小剂量糖皮质激素(泼尼松10mg·d-1)缓解症状,在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用。对其他治疗不能控制的下背痛,在CT指导下行皮质类固醇骶髂关节注射,可改善部分患者症状,疗效可持续3个月左右。本病伴发的长期单关节(如膝关节)积液,可行长效皮质类固醇关节腔注射,间隔3~4周重复注射,一般不超过2~3次。

激素的不良反应有:感染、高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体重增加、水钠潴留等。

糖皮质激素口服治疗不但不能阻止本病的发展,还会因长期治疗带来不良反应,一般不作为常规治疗。在治疗过程中应注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。

对有重要脏器受累、小剂量激素不能控制的少数病例,可考虑使用大剂量甲泼尼龙(MP,15mg·kg-1·d-1)冲击治疗,qd,加入5%葡萄糖250mL,缓慢静脉滴注1~2h,连续3d。MP冲击治疗只能解决急性期的症状,疗效不能持续,须与DMARDs配合使用。需强调的是,大剂量MP冲击疗法常见不良反应包括:脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂的血糖升高,严重不良反应包括:感染、上消化道大出血、水钠潴留、诱发高血压危象、精神症状、心律失常等。

在大剂量冲击治疗前、治疗中及治疗后应密切观察有无感染发生,必要时加用抗感染药物。

生物制剂

AS患者血清TNF-α浓度明显升高,骶髂关节组织中亦存在TNF-α,因而近来已开始用针对TNF-α的生物治疗,取得了较为肯定的疗效。

抗TNF-α生物制剂:有3种TNF-α靶向抑制药,即英夫利昔(infliximab,商品名为remicade或类克)、etanercept(依那西普,商品名Enbrel,已国产化,称益塞普)和阿达木单抗(adalimumab,商品名为Humira

其他药物

云克(99Tc亚甲基二膦酸盐)该药可通过低价锝得失电子而不断清除人体内的自由基,保护超氧化歧化酶的活力,并可抑制白细胞介素-1β和TNF-α等致炎因子的活性及免疫复合物的形成,因而可控制AS的发展。黄建敏等观察了83例用云克治疗的AS患者,发现在治疗3~5d后,大多数患者的腰痛、外周关节疼痛、髋关节活动度、晨僵等均有不同程度的缓解,总有效率为89%,且无明显不良反应。

雷公藤总苷是国内研究较多的一种中成药,具有较强的抗炎、镇痛及免疫抑制作用,对淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞均有影响,还可改善微循环,增强肾上腺皮质功能。

该药主要用于类风湿关节炎,近年来国内用以治疗AS也取得疗效。对控制关节疼痛,减轻晨僵有一定效果。用法:首次20mg,tid,病情控制后10mg,每日2~3次维持。不良反应包括胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)、月经紊乱、女性闭经(个别功能性子宫出血)、精子生成受抑制、肝肾损害、白细胞减少,皮疹或色素沉着等。

由于该药对生殖细胞的影响,拟生育者应慎用或忌用,如服用时间宜短,剂量宜小。

帕米膦酸盐(pamidronate)

是一种二膦酸盐类药物,有抑制骨再吸收作用。可抑制体外培养的巨噬细胞系产生TNF-α,IL-1β,IL-6等致炎细胞因子,在治疗NSAID治疗效果不佳的AS患者中,有明显的疗效,但停用后其疗效的维持并不长久。

其不良反应主要是静脉注射后轻微的关节痛及肌痛、发热等。

帕夫林是白芍总苷胶囊,能通过抗炎、调节免疫功能治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,也可用于AS。常用剂量600mg,每日2~3次。

帕夫林口服给药毒副作用小,主要不良反应有大便次数增多、轻度腹泻、纳差等。[1]

参考文献:

[1]赵丽珂,黄慈波.强直性脊柱炎的诊断治疗进展[J].临床药物治疗杂志,2010,8(1):14-18

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