治疗结肠癌,新药化疗更安全更有效

来源:360健康 时间:2015-10-23
【导 读】人们研制了该药的新剂型,如口服的(5一Fu/LV),另外还研制了一些新的化疗药物,比传统药物更有效、安全、低毒。本文就最近几年来结肠癌药物治疗的研究进展作一综述

结肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,在西方国家它是癌症引发死亡的“第三大杀手”,在我国发病率也呈逐年增长的趋势。长期以来,药物治疗该病的唯一途径是静脉输注氟尿喀陡类药物,如5一氟尿嚓咤和亚叶酸(5一Fu/LV)的联合化疗方案,但该治疗方法毒性大,不良反应严重。因此,人们研制了该药的新剂型,如口服的(5一Fu/LV),另外还研制了一些新的化疗药物,比传统药物更有效、安全、低毒。

结肠癌药物治疗新进展

拓扑异构酶抑制剂

伊立替康(Irinoteean,CamPtosar,CPT一11)

伊立替康为拓扑异构酶I的选择性抑制剂,是喜树碱类似物,其活性中间代谢产物为SN一38((7一乙烷基一10一经基)一喜树碱),对多种恶性肿瘤都有较好的抗癌活性。

二期研究表明,它单独用药不但具有抗结肠癌活性,而且对于那些对5-Fu化疗法产生抵抗的结肠癌也有效。

三期研究表明,伊立替康5/一Fu/Lv联合化疗的抗癌活性优于5一Fu/LV标准化疗方案目前,这种联合化疗方案已经进人手术切除后的m期结肠癌治疗的临床试验中l4]。

Agarwal等发现,伊立替康和经化学修饰的寡核昔酸体外联合用药,可显著提高伊立替康对结肠癌细胞株HCT一16生长的抑制作用,但并不引起其细胞毒性的增加。他们认为,寡核昔酸的代谢稳定性对提高伊立替康的抗癌活性起主要作用,它可能影响伊立替康的药效学和药代动力学他们认为,二者联合应用可提高患者的治疗指数接下来,他们将考虑该类制剂的开发。

BNp1350(7一12一三甲基甲硅烷)乙烷基(S)一喜树碱l)

BNP1350为新的半合成、具有高度亲脂性的、含硅的喜树碱衍生物,具有抑制拓扑异构酶工的活性。动物实验表明,它有较高的口服生物利用度、较好的内酷稳定性和较广的抗癌活性:VanHarrum等)。对BNP1350和cPT一11的抗结肠癌作用分别在体内和体外进行了比较。体外实验是在5种结肠癌细胞株上进行的抗增殖实验结果表明,BNP1350的药效等同于或稍优于CPT一11(p<0.05)二体内实验是在荷人结肠癌的裸鼠体内进行,给药方案如下:BNP13501.0mg/kg,iP或l.5mg/kg,po,均连用5d;CpT一1120mg/kd,ip,连用5d。

结果表明,它们毒性相当,并且BNP1350ip或po的效果一样,而CPT一11和BNP1350的药效也一样。BNP1350是一种很有前途的适合口服的半合成抗癌药。

DNA损伤剂

奥沙利铂(Oxalip一atin)

奥沙利铂是得到的第一个二氨基环己烷铂类衍生物,经大量临床实验证明,它对结肠癌和卵巢癌有较强的抗癌活性。它的作用机制类似于顺铂,在两个毗邻的鸟喋吟或两个毗邻的鸟嗦吟和腺嗓吟之间形成加合物。对顺铂作用机制的分子药理学研究表明,这种铂类加合物能够被错配系统的蛋白质所识别,所以,顺铂易引起耐药。而奥沙利铂则不易引起耐药,其原因是由于二氨基环己烷铂类加合物不能被错配系统所识别。

该研究结果揭示了顺铂在一些肿瘤治疗中无效,而奥沙利铂却有效的原因。除此之外,奥沙利铂的安全指数比较大,与其它许多细胞毒性药物合用都有协同作用,对进展期结肠癌有很好的疗效。

奥沙利铂的联合用药方案

奥沙利铂和CPT一11被许多试验证实都有较高的抗结肠癌活性后,人们很自然地想到,二者联合是否会有协同性呢?zeghari一Squail等首先在人结肠癌细胞株HT29_L进行了奥沙利铂和CPT一11联合用药研究试验结果表明,二者有协同作用,CPT一11使奥沙利铂诱导的DNA链之间的交叉连接由单独用药的27%增加到68%,而奥沙利铂插人碱基之间形成的DNA加合物则使CPT一n对DNA链延伸的抑制作用比单独用药时增加了3.3倍,并且二者合用使DNA和RNA合成受抑制的时间也远远长于二者单独作用的时间另外,体内试验还发现,二者合用时肿瘤生长速度比奥沙利铂独用时降低了2倍。

另一试验是NSABP曾提出的结肠癌第7种化疗方案—NSABPC一07,即5一Fu/LV/奥沙利铂川。临床实验已证明该方案要比5一Fu/LV方案优越得多。最近,FISchel等在人结肠癌细胞株上进行了CPT一11/5一Fu一氟硅酸/奥沙利铂三重结合实验。

依据给药顺序的不同,分为A、B两种方案:

方案A:cPT一11作用24h后,加人奥沙利铂一氟硅酸,再作用2h,然后加入5一Fu,作用48h。

方案B:奥沙利铂一氟硅酸先作用2h,然后再加人5一Fu,作用48h,在5一Fu作用结束前2h也即奥沙利铂一氟硅酸加人后的48h,再加人CPT一11作用24h,对这两种给药方案进行细胞毒性比较及药物相互作用的分析。

结果表明,CPT一11的给药时间对药物相互作用的影响较大方案A中,药物呈现协同作用;方案B中,药物呈现拮抗作用另外,三重结合后药物的细胞毒性与药物浓度呈两重相关,而不是三重相关。目前看来,CPT一11/5一Fu一氟硅酸/奥沙利铂的三重结合给药方案还需以更合理的实验设计来进行完善。

治疗结肠癌的口服型药物

卡培他滨(Capeestabine,xeloda)

卡培他滨是口服的氟尿咤陡氨基甲酸盐,它在与肿瘤相关的正常组织中会转化成5一Fu。二期临床研究显示,它单独用药的疗效及安全性均比5一Fu/LV联合化疗方案更好,来自欧洲肿瘤医学会议提供的两项三期临床研究资料(进展型结、直肠癌1200例)显示,服用卡培他滨的患者74%肿瘤缩小或肿瘤生长停止,48%病情稳定。

研发该药的罗氏公司认为,病情的发展和存活时间至少与5一Fu/LV治疗效果相当,但不良反应的发生率却更低。

罗氏公司还认为,卡培他滨加CPT一11作为一线药物治疗进展期结肠癌具有增强抗癌活性的效应。

一项17例患者的初步研究结果显示,经治疗,77%获得肿瘤反应。另一项33例患者的研究结果显示,经治疗获得肿瘤反应或肿瘤缩小的患者为42%。加拿大首先批准卡培他滨为进展型结、直肠癌的一线治疗用药,且200年9月该药已获得美国FDA许可证。

尿嘧啶/替加氟《UFT)及口服甲酞四氢叶酸钙《LV)

5一Fu的前体物替加氟,与尿嚓咤结合形成UFT,再与口服的甲酞四氢叶酸钙合用(UFT/LV),不但抗癌活性高,而且毒性较小。NSABP的C一06方案阳研究了473例结肠癌患者口服UFT/LV和5一Fu/Lv的效果。结果表明,UFT/LV日服有效,疗效与5一Fu/LV相当或优于5一Fu/LV,且口腔溃疡、腹泻、口炎等副作用较少。

西班牙于2000年3月批准UFT/LV为结、直肠癌的一线治疗用药。步迈一施贵宝公司已在2000年6月申请注册,并且已被FDA一顾问委员会推荐批准用于治疗晚期已有转移的结、直肠癌。

步迈一施贵宝公司提交的一份来自5个国家的患者偏爱的用药途径的资料表明,84%的患者喜好口服UFT/LV,不喜欢静脉注射5一Fu/LV。

Stevenson等用uFT/LV与cPT一11合用进行临床试验,先静脉注射CPT一11,200mg/(m2·d),d2开始,让患者口服uFT/Lv,UFT为200mg/(m艺·d),LV为60mg/d,连用14d.然后停药7d,21d为1个疗程。结果显示,该联合用药耐受性好,且呈现更强的活性。

环氧化酶(COX)一2的选择性抑制剂Celeeoxib

来自动物和人体的试验数据表明,COX一2的上调,与骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛及炎症有关,而COX一1则是起稳定功能的组成酶。

来自老鼠的试验资料及来自流行病学的数据还表明,COX一2在结肠癌发展进程中起着重要作用山}。但常规的抗炎药对两种COX均有抑制作用。而Celecoixb的体外试验表明,它仅对COX一2有选择性抑制作用,它不但与消炎痛一样能改善动物模型的炎症症状和疼痛,而且能抑制和推迟动物结肠癌的发生。所以,Celceoxib将成为一种有前途的预防药,用以治疗结肠息肉这一癌前状态。长期以来,治疗结肠癌的唯一途径是静脉输注氟尿嚓陡类药物。

但近几年,结肠癌药物治疗的研究进展迅速,使以5一Fu为基础的联合化疗方案不断得到完善,同时再加上其他治疗手段的发展,如基因治疗、免疫治疗、放疗等,必将为结肠癌患者带来新的希望。[1]

参考文献:

[1]马爱妞,杨春欣,董颖,吕迁洲.结肠癌药物治疗的新进展[J].中国医院用药评价与分析,2002,2(5):311-312

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